Achtergrondinformatie en literatuur


Foetale en Neonatale Alloimmuun Trombocytopenie (FNAIT) ontstaat door schade die maternale antistoffen, gevormd tijdens de zwangerschap en gericht tegen het foetale humaan plaatjes antigen (HPA), veroorzaken. Hieronder kunt u meer informatie vinden over hoe vaak het voor komt, welke symptomen er kunnen zijn, de pathogenese, huidige behandeling

Incidentie & Kliniek
De presentatie van FNAIT kan varieren; van een asymptomatische trombocytopenie, milde huidmanifestaties zoals hematomen en petechien tot ernstige interne bloedingen zoals een inctracraniele bloeding (ICH, intracranial haemorrhage) die mogelijk zelfs tot perinatale sterfte kunnen leiden. Ernstige bloedingscomplicaties hebben naar schatting een incidentie van 1:10.000 pasgeborenen.(1) Intracraniële bloedingen ontstaan voornamelijk intrauterien en zijn een gevreesde complicatie vanwege grote morbiditeit.(2) Een vergelijking in twee studies liet zien dat ICH’s veroorzaakt door FNAIT gepaard gaan met een hogere morbiditeit en mortaliteit dan ICH’s bij a terme neonaten.(3) Een studie uitgevoerd door onze eigen onderzoeksgroep bij 18 neonaten liet een mortaliteit van 44% en ‘neurodevelopmental impairment (NDI)’ in 60%.(4) Naast een ICH kan FNAIT ook andere ernstige inwendige bloedingen veroorzaken, zo hebben wij onlangs een artikel geplaatst met een literatuurreview waarin onder andere een pulmonaire, gastro-intestinale en retinabloeding werden beschreven. (5)
(1) Kamphuis MM, Paridaans NP, Porcelijn L, Lopriore E, Oepkes D. Incidence and consequences of neonatal alloimmune thrombocytopenia: a systematic review. Pediatrics 2014
(2) Tiller H, Kamphuis MM, Flodmark O, et al. Fetal intracranial haemorrhages caused by fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: an observational cohort study of 43 cases from an international multicentre registry. BMJ Open 2013
(3) Mao C, Guo J, Chituwo BM. Intraventricular haemorrhage and its prognosis, prevention and treatment in term infants. J Trop Pediatr 1999
(4) Kamphuis MM, Winkelhorst D, Klink van JMM, et al. Long-term outcome of intracranial haemorrhage due to fetal and neonatal alloimmune thormbocytopenia. Submitted
(5) Winkelhorst D, Kamphuis MM, Kloet de L, et al. Severe intracranial bleeding complications other than intracranial haemorrhage in neonatal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion 2016


Pathogenese
Vooral op het gebied van de pathogenese van FNAIT zijn er nieuwe ontwikkelingen. Al langere tijd is bekend dat glycoproteine IIIa (ook wel beta-3 integrine), waarop HPA-1a gelokaliseerd is, niet alleen aanwezig is op trombocyten. Dit glycoproteine is ook aanwezig op onder andere endotheelcellen en syncytiotrophoblast cellen.(1) Erg interessant wanneer in acht wordt genomen dat het exacte mechanisme waarop een intracraniele bloeding ontstaat nog altijd niet opgehelderd is. Een aantal jaren geleden is door onze groep in Sanquin in vitro aangetoond dat anti-HPA-1a antistoffen inderdaad een binding kunnen aangaan met endotheelcellen en een negatief effect hierbij hebben op de integriteit van het endotheel.(2) Recentelijk is een een stuk verschenen waarbij in vivo in muismodellen is gekeken naar het effect van anti-HPA-1a antistoffen direct op de endotheelcellen. (3) In ons eigen laboratorium bij Sanquin zijn we dit momenteel ook aan het onderzoeken. Helemaal ideaal zou het zijn als we met behulp van de samples uit de HIP-studie een risicomodel kunnen maken voor diagnostische doeleinden waarbij wellicht blijkt dat het met name de HPA-1a antistoffen die aan het endotheel binden zijn die zorgen voor bloedingsproblemen bij FNAIT. Dit zal ongetwijfeld niet de enige risicofactor zijn. Bij Sanquin is er inmiddels veel ervaring met het analyseren van de glycoprofielen van antistoffen, dit zou ook zeker kunnen bijdragen aan het risico op bloedingen.(4) Evenals een mogelijk HLA-type en CRP. (5,6)
(1) Horton MA. The aVB3 Integrin “Vitronectin Receptor”. International Journal Biochemical Cell Biology 1997 
(2) Gils CH van, Peeters PH, Schoenmakers MC, et al. HPA-1a alloantibodies reduce endothelial cell spreading and monolayer integrity. Molecluar immunology 2009
(3) Yougbaré I, Leang S, Yang H et al. Maternal anti-platelet B3 integrins impair angiogenesis and cause intracranial hemorrhage. Journal Clinical Investigation 2016
(4) Sonneveld ME, Natunen S, Sainio S et al. Glycosylation pattern of anti-platelet igg is stable during pregnancy and predicts clinical outcome in alloimmune thrombocytopenia. British journal of haematology 2016
(6) Kapur R, Heitink-Polle KM, Porcelijn L et al. C-reactive protein enhances IgG-mediated phagocyte responses and thrombocytopenia. Blood 2015
(7) Loewenthal R, Rosenberg N, Kalt R et al. Compound heterozygosity of HLA-DRB3*01:01 and HLA-DRB4*01:01 as a potential predictor of fetal neonatal alloimmune thormbocytopenia. Transfusion 2013


Behandeling
Omdat er op dit moment geen prenatal screening voor FNAIT bestaat, wordt FNAIT met name gediagnosticeerd postnataal in geval van bloedingsproblemen of een toevals trombocytopenie. Bij pasgeborenen is de eerste keuze voor behandeling van de trombocytopenie een trombocytentransfusie, eventueel aangevuld met IVIG.(1) In vervolgzwangerschappen is er dan de mogelijkheid om bloedingscomplicaties te voorkomen. Oorspronkelijk was deze behandeling invasief, met een intrauteriene trombocytentransfusie, een zeer risicovolle invasieve behandeling. Gelukkig wordt deze zeer effectieve techniek, na veel research ook vanuit het LUMC, in weinig landen nog gebruikt.(2,3) In Nederland gebruiken we alleen nog maar de non-invasieve IVIG behandeling. Hierbij ondergaat de zwangere vrouw wekelijks een infuus, via Sanquin thuisservice, met immunoglobulines.
(1) Te Pas AB, Lopriore E, van den Akker ES, et al Postnatal management of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: the role of matched platelet transfusion and IVIG. European Journal of Pediatrics 2007
(2) Kamphuis M, Paridaans N, Winkelhorst D et al. Lower-dose intravenous immunoglobulins for the treatment of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a cohort study. Transfusion 2016
(3) van den Akker ES, Oepkes D, Lopriore E et al. Noninvasive antenatal management of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: Safe and effective. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 2007


Tijdige opsporing

Over het wel of niet zinvol zijn van tijdige opsporing van FNAIT wordt op internationaal niveau al jaren lang gedebatteerd. In Nederland geldt dat bij de afweging, beslissing en implementatie van bevolkingsonderzoeken er verschillende overheidspartijen betrokken zijn. De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) is eindverantwoordelijk voor deze beslissing en laat zich hierbij adviseren door de Gezondheidsraad. De gezondheidsraad beoordeeld op basis van wetenschappelijke inzicthen of het wenselijk is een bevolkingsonderzoek uit te voeren. Voor toetsing hiervan worden vaan de door de World Health Organisation (WHO) aangedragen ‘Wilson and Jungner Criteria’ aangehouden. Voor wat betreft tijdige opsporing van FNAIT geldt dat er nog te weinig informatie over het natuurlijk beloop beschikbaar is en dat het nog niet mogelijk is een risicoselectie te maken van de vrouwen met een hoog risico op een bloedingscomplicatie door FNAIT. Het doel van de HIP-studie is deze missende informatie te genereren zodat een beoordeling, over de effectiviteit van een prenatale screening ter tijdige opsporing van FNAIT in Nederland, mogelijk is.

bvo

Bron: http://www.rivm.nl/Onderwerpen/B/Bevolkingsonderzoeken_en_screeningen/Achtergrondinformatie/Bevolkingsonderzoek_de_organisatie/Voorbereiding_betrokken_overheidspartijen 

Share on FacebookShare on Google+Tweet about this on TwitterShare on LinkedIn